การพิจารณาปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมสำหรับภาวะซึมเศร้านั้นเป็นสิ่งที่ท้าทายด้วยเหตุผลหลายประการ เป็นไปได้ว่าสิ่งที่ปัจจุบันถูกพิจารณาว่าเป็นโรคเดียวที่เรียกว่า โรคซึมเศร้า แท้จริงแล้วเป็นโรคหลายอย่างที่มีอาการและอาการแสดงคล้ายคลึงกัน ซึมเศร้า ความผิดปกติเหล่านี้อาจมีปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่แตกต่างกัน ความแปรปรวนทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าอาจแตกต่างกันบ้างระหว่างชายและหญิง